炎症和大脑老化
来源:本网编辑 2021.10.11.
预防认知能力下降是当今大脑研究人员的一个重点。慢性炎症越来越被认为是损害健康脑细胞的罪魁祸首。科学家们正在发现抑制与神经系统疾病和正常大脑老化有关的慢性炎症过程的新方法。
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现在已经知道,慢性炎症在从过敏症、抑郁症、贫血到冠心病、牛皮癣甚至中风的病理状况中起作用。从可能导致心血管疾病的牙龈发炎,到在煽动癌细胞生长的炎症中发挥关键作用。炎症比以前认为的更多疾病有关。
最近,炎症也被认为在使人衰弱的认知能力下降中发挥着核心作用,这是阿尔茨海默病(老年痴呆症)和血管性痴呆等神经系统疾病的特征。尽管长期以来,智力衰退和记忆力减退一直被认为是老年不可避免的标志,但新的研究表明,这种与炎症/年龄相关的衰退是可以避免的。事实上,一些科学家报告的研究结果表明,对低度炎症的早期干预可能会对这些可怕的脑部疾病提供保护。
炎症的多种伪装
炎症就像过度劳累的肌肉(劳损)一样常见,也像最近的晒伤一样平常。对孩子持续高温发烧而苦恼的父母知道,炎症有时会超越单纯的烦人,而变成更麻烦的事情:发烧持续太久会造成严重的、甚至危及生命的伤害。但是炎症,包括发烧在身体中起到了有益的作用。甚至晒伤也是身体试图修复紫外线辐射造成的损伤的结果。事实上,炎症是机体一种巧妙的适应,它使身体能够抵御明显和面临的危险。
例如,当有毒细菌入侵时,它们会在人体正常温度37ºC下快速繁殖。一旦植入人体,它们就会将毒素注入血液,同时继续呈指数级增长。免疫系统进行防御,但免疫细胞可能会被挫败或不堪重负。作为回应,身体转变为“火炉”(发热)。病原体对最轻微的体温升高敏感就会死亡。身体赢得了战斗,烧退了,一切都好。
这只是炎症有益性质的一个例子。但有些炎症就严重了。发烧并不总是能战胜入侵的病原菌而恢复到无病的正常状态。有时战斗的代价太高了,发烧会损害它所保护的身体而导致并发症。自体免疫疾病提供了另一个炎症失控的例子。免疫系统无法区分身体的某些蛋白质和外来入侵者,从而以自身的组织为目标。本质上,免疫系统发动了对自身的攻击。结果导致类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。显然,炎症是一把“双刃剑”。
需要关注的低度炎症
然而,最令人担忧的炎症通常不会重视。正是这种慢性低度慢性炎症(Chronic Low-grade Inflammation)被认为是最严重的神经退行性疾病的基础。例如,亨廷顿病的特征是慢性脑部炎症,这是由于免疫系统错误地试图消除由遗传缺陷导致的有缺陷的蛋白质而引起的。尽管它们的炎症触发因素不同,但阿尔茨海默症、帕金森症、肌萎缩侧索硬化症(Lou Gehrig病)甚至多发性硬化症等疾病也以神经组织的慢性炎症为特征。关于阿尔茨海默病,在《Neurobiol of Aging》(衰老神经生物学杂志)2002.11.发表的一项研究指出“炎症越来越被证实是阿尔茨海默病发病机制的一个因素”。 因此,抗炎药,例如非甾体抗炎药(NSAIDs,阿司匹林、布洛芬等)和较新的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂类处方药,正在研究作为治疗这种疾病和其他炎症相关疾病的方法。
炎症与大脑
更好地理解炎症在疾病中的作用,有助于了解炎症在保持身体健康方面的更有益作用。炎症是机体对感知到的威胁所做出的反应。在细菌入侵的情况下,免疫系统会正确识别不受欢迎的实体并尝试将其中和。这涉及一连串复杂的过程,可能需要各种特化细胞的合作。它们的活动通常是有益的,但目标始终是一样的:清除体内的入侵者,并处理受损组织、进行修复愈合。在身体的大部分区域,巨噬细胞就像士兵一样寻找入侵者,然后吞噬并中和它们。在大脑中,神经胶质家族的支持细胞,即小胶质细胞充当清道夫,其方式与巨噬细胞大致相同。它们吞噬并消除因受伤或疾病而受损的死亡神经元。不幸的是,它们还会分泌有害的神经毒素和有毒的氧自由基,以试图中和外来或不需要的物质。
遗憾的是,炎症反应有时比最初触发它的刺激更糟糕。即使消除了最初的触发因素,炎症也可能会自我延续。显然,神经退行性疾病如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症就是如此,这些疾病的特点是小胶质细胞具有大量活性。活化小胶质细胞的存在是慢性炎症的一个指标。
炎症与老年痴呆症
虽然阿尔茨海默病的发病和进展还有待阐明,但似乎很清楚,一种被称为β-淀粉样蛋白的物质引起炎症。炎症不间断地并逐渐加速杀死神经细胞,导致一种重要的脑化学物质— 神经递质乙酰胆碱水平急剧下降。这种神经退行性变的螺旋式下降始于几乎无法检测到的炎症的诱导,进展到记忆、注意力和学习能力的丧失,最终导致死亡。死亡后,阿尔茨海默病患者会出现异常的意大利面样神经炎性β-淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。就像战场上散落着战斗人员的遗骸一样,这些破坏性斑块与反应性小胶质细胞有关,由β-淀粉样蛋白片段、白细胞介素-6(IL-6)等免疫系统蛋白和其他表明长期的、最终产生反作用的炎症成分组成。伴随阿尔茨海默病的神经炎斑块的小胶质细胞通常处于休眠状态。它们只有在炎症反应时才被激活,因此它们的存在是大脑炎症的明确标志。虽然大量存在于退行性神经系统疾病患者的大脑中,如亨廷顿病和阿尔茨海默病,但在其他健康的老年人中,小胶质细胞数量也有所增加。这意味着一定程度的神经炎症只是年老的普遍结果。
事实上,一些科学家认为认知能力下降在衰老过程的早期就开始了,并且是年龄增长的必然结果。因此,控制炎症,可能会使任何有兴趣防止最终记忆丧失和认知能力下降的人受益。
炎症的双重途径
在最近的十几年中,科学家们发现了一种由体内产生、应对炎症刺激的关键酶:环氧合酶-2(COX-2)。 COX-2已被确定为炎症级联反应中的一个重要环节。与环氧合酶-1(COX-1)不同,COX-2仅在炎症期间存在于体内。研究表明,细胞将细胞膜磷脂转化为花生四烯酸,花生四烯酸作为底物,进而引发两种强大且具有潜在破坏性的炎症介质(类二十烷酸):前列腺素和白三烯。正如一位研究人员指出的那样,“花生四烯酸的释放和类花生酸的产生是炎症的先决条件”。花生四烯酸通过形成双重炎症途径关键的两种酶的作用合成类花生酸:环氧合酶 (COX) 和脂氧合酶 (5-Lox)。COX蛋白酶有两种形式:COX-1和COX-2。COX-1的作用通常是有益的。但是COX-2的活性一般是有害的。COX-2将氧分子插入花生四烯酸以合成前列腺素,前列腺素是疼痛和炎症的强大触发因素。5-LOX将花生四烯酸转化为炎症性白三烯。
非甾体抗炎药(NSAIDs)通过阻断COX-2酶及COX-1酶的活性来治疗炎症。但是,COX-1是保护胃壁所必需的;因此干扰COX-1的活性会导致胃部不适,从简单的不适到危险的出血性溃疡。出于这个原因,新的COX-2抑制剂类处方药迅速流行,例如西乐葆(Celebrex)和万络(Vioxx)。它们更具选择性的作用可有效缓解炎症,同时最大限度地减少长期使用非甾体抗炎药可能带来的令人痛苦的副作用。
研究人员正在研究消炎药(如COX-2抑制剂)不仅可以为亨廷顿症,还能为其他神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)提供疗法的可能性。有充分证据表明,COX通路会产生炎症性前列腺素。但是,医学研究在很大程度上忽略了脂氧合酶(5-LOX)的潜在破坏作用,这种酶形成了双花生四烯酸炎症途径的第二个分支。正如最近的一项研究报道,5-LOX可能在与衰老相关的神经退行性疾病的病理生物学中发挥重要作用。
5-LOX会产生炎症性白三烯,已知其是在过敏反应中起作用的有效炎症介质。它们也可能在缺血和动脉粥样硬化中发挥作用。中风、创伤性脑损伤和阿尔茨海默病也与5-LOX和白三烯的活性有关。最近的一项研究结果表明,阻断COX-2而忽略5-LOX的作用可能适得其反。事实上,使用COX-2抑制剂阻断COX-2的活性实际上可能会导致5-LOX水平进一步升高,从而使炎症恶化而不是好转。这种“反弹”炎症显然是由花生四烯酸通过5-LOX途径向破坏性白三烯的合成转移引起的。
解决这个问题的一个显而易见的办法是在抗炎方案中加入一种药物,这种药物可以阻断5-LOX。幸运的是,这些物质是存在的,尽管它们最近才受到审查,作为对更深入研究的NSAIDs和COX-2抑制剂的补充。
在一项5-LOX抑制研究中,研究人员推测,“这两种途径的抑制剂在联合使用时可能具有相加甚至协同的神经保护作用。”到研究结束时,他们得出结论,5-LOX抑制剂“显著增强了这些三种不同的COX抑制剂作用。”他们的研究结果很简单地表明,虽然使用COX抑制剂的抗炎治疗可能具有神经保护作用,但结合COX和5-LOX抑制剂的治疗应该证明更有效。
抗炎治疗的前景
大脑中的反馈回路不允许采用简单的方法来治疗多因素疾病。毫不奇怪,《美国医学会杂志》最近的一项研究发现,单独抑制COX-2不能有效减缓临床诊断出的阿尔茨海默病的进展。这些结果很可能加强了越来越多的研究,即可能需要双重炎症通路抑制才能完全实现抗炎治疗的前景。虽然抗炎治疗可能会减缓某些疾病的进展,但可能有必要在症状出现之前很久就开始服用抗炎药,以预防或逆转神经退行性疾病的破坏。更多相关内容,可参阅本网专文:慢性炎症管理 >>
参考来源:部分省略