慢性疼痛管理(专业版)
疼痛感觉出现在神经系统,涉及到专门神经、脊髓和大脑之间复杂的相互作用.
其他名称:慢性疼痛;慢性非癌疼痛
英文名称:Chronic Pain Management,Chronic Pain
1. 伤害性疼痛:由特殊的外周神经末梢受体(称为伤害感受器)被创伤或损伤刺激时而引起的疼痛。这种刺激被转化为电信号,沿着神经纤维传送到脊髓和大脑中而感知疼痛。皮肤、肌肉、骨骼、关节和结缔组织以及内脏器官保护膜等均分布数以百万计的伤害感受器。
伤害性疼痛的主要特征:
2. 神经性疼痛:指由于神经受损而引起的疼痛,受伤或疾病等可导致外周和脊髓神经功能障碍,可自发发出疼痛信号输入大脑。
神经性疼痛的主要特征:
一旦组织受损,前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等多种炎症介质在损伤部位释放和相互作用于伤害感受器,并通过神经系统传递疼痛信号。慢性炎症如关节炎,关节的炎症介质水平升高,可使全身性地增加疼痛感。
因此,降低炎症是干扰疼痛感觉的有效手段,如对乙酰氨基酚(止痛药主要成分之一)和布洛芬等本质上具有抗炎作用,而同时可减轻疼痛,但经常使用止痛药的毒副作用大,且往往导致其他的健康问题。研究表明,一些天然的抗炎物质可减少炎症因子的产生,或改变炎症通路,因而缓解疼痛且没有副作用。
调整饮食与生活方式
许多研究证实饮食与慢性疼痛密切相关,调整有助于降低疼痛程度:
营养与草本综合干预
以下是基于循证医学和循证营养学有关文献综合的结果。
有助于慢性疼痛管理的营养和草本补充剂,主要包括如下:
1.十六酰胺乙醇(PEA):
PEA是一种天然存在于全身组织中的脂质化合物,包括中枢神经系统。它也存在于大豆卵磷脂、蛋黄和花生等食物中1,2。越来越多的研究表明,补充PEA可能有效缓解各种原因引起的疼痛,而不会引发不良反应3,4。大多数现有的临床前研究表明,PEA通过改变某些基因的表达和减少炎症信号传导发挥作用,但也提出了其镇痛作用的其他可能机制,包括其通过神经系统中的大麻素受体刺激信号传导的能力4-6。
几项临床试验表明,PEA可以减轻多种原因引起的疼痛,包括糖尿病神经病变、化疗诱导的周围神经病变、坐骨神经压迫、腕管综合征、骨关节炎、腰痛、背部手术失败、中风相关神经痛、多发性硬化症、牙痛、慢性骨盆疼痛、疱疹后神经痛和阴道疼痛7。在一项针对因各种情况而无法通过常规治疗控制疼痛的慢性疼痛患者的观察性研究中,在三周内每天两次添加600mg PEA,然后在四周内每天一次,降低了所有完成研究的参与者的平均疼痛强度得分8。
在一项随机对照试验中,636名因坐骨神经压迫而疼痛的参与者接受了每天300mg PEA、每天600mg PEA或安慰剂以及他们常用的止痛药,为期三周。两种剂量的PEA都比安慰剂更能减轻疼痛,而且高剂量比低剂量更有效。事实上,600mg组的疼痛评分降低了50%以上9。在118名神经疼痛患者中,30天的标准治疗加上每天600mg PEA比单独的标准治疗更有效10。一项随机临床试验发现,在缓解颞下颌关节(TMJ)疼痛方面,一周内每天900mg PEA,一周后每天600mg PEA比布洛芬更有效,布洛芬剂量为600mg,两周内每天三次11。
PEA的微粉化制剂也进行了研究。微粉化可产生更小的颗粒以便更容易被吸收。剂量为600–1200mg/天的微粉化PEA可减轻糖尿病或创伤相关神经疼痛、背部手术失败后的慢性疼痛和拔牙后的急性疼痛受试者的疼痛12-14。在一份关于100例与脊柱疾病相关的神经疼痛的报告中,将超微粉化PEA补充剂纳入疼痛管理治疗显示出了有希望的结果15。一项荟萃分析发现,患有子宫内膜异位症引起的慢性盆腔疼痛(女性)似乎受益于每天800mg微粉化PEA加上每天80mg虎杖苷(Polydatin)的组合,虎杖苷是一种在葡萄和红酒中发现的天然自由基减少剂16。在一项随机对照试验中,PEA和虎杖苷的组合在减轻肠易激综合征患者腹痛方面比安慰剂更有效17。
2. 欧米伽3脂肪酸:
饮食中摄入更多的ω-3(主要是鱼油)可以减少炎症性和神经性疼痛,并被证明有利于减少类风湿性关节炎、痛经、炎症性肠病和神经病变引起的疼痛18。相反,过量的ω-6脂肪酸,如花生四烯酸,与炎症活动有关,这种影响可以通过同时摄入ω-3脂肪酸来抵消19。
为了应对花生四烯酸过载,身体增加了5-脂氧合酶(5-LOX)等酶的产生,以降解花生四烯酸。5-LOX产物不仅直接刺激癌症细胞增殖,而且5-LOX从花生四烯酸产生的分解产物(如白三烯B4、5-HETE和羟基化脂肪酸)引起组织破坏、慢性炎症以及肿瘤细胞对凋亡(程序性细胞破坏)的抵抗增强20-25。
重要的是要理解5-LOX并不是身体产生的分解花生四烯酸的唯一危险酶。环氧合酶-1和环氧合酶-2(COX-1和COX-2)也参与花生四烯酸的降解。
COX-1导致血栓素A2的产生,血栓素A2可促进动脉异常凝血(血栓形成),导致心脏病发作和中风26。COX-2直接参与癌症细胞的增殖,而其分解产物前列腺素E2促进慢性炎症27。大多数有健康意识的人已经通过服用低剂量的阿司匹林,以及姜黄素、绿茶和白藜芦醇等各种黄酮类化合物来抑制COX-1和COX-2酶。
然而,解决这个问题的一个更综合的方法是降低花生四烯酸的水平,花生四烯酸是5-HETE和白三烯的前体。
专家研究认为,负责ω-3脂肪酸抗炎作用的另一种机制与它们的代谢产物(Resolvins)有关,Resolvins具有强大的抗炎特性28。Resolvins绑定并激活免疫细胞和神经元细胞上的受体,导致脊髓中疼痛转导的改变和炎症反应的减弱29,30。ω-3对神经性疼痛的积极作用部分解释为其阻断电压门控钠通道(VGSCs)的能力,最终干扰疼痛信号传导31。
因为ω-3脂肪酸与认知、情绪和行为的积极影响有关32,它们也可能有利于中枢疼痛处理33。补充ω-3脂肪酸也有助于减少抗炎镇痛药的消耗34,这可能反过来降低产生胃肠道副作用的相关风险。由于ω-3不与大多数镇痛药物相互作用,一些专家建议将其与常规镇痛疗法一起使用,以治疗炎症性和神经性疼痛35。
3.γ-亚麻酸:
γ-亚麻酸(GLA)是一种植物来源的ω-6,在琉璃苣油中含量最丰富。尽管它是ω-6家族的一员,但它的代谢方式与其他ω-6不同。因此,GLA是一种有益的ω-6脂肪酸。GLA在调节全身炎症中发挥着重要作用,尤其是当其结合到免疫系统细胞膜中时36,37。2010年初,一组台湾研究人员发现GLA调节炎症“主分子”核因子κB(Nf-kB),阻止其启动细胞核中炎症细胞因子的基因38。
GLA和其他有益脂肪酸减少炎症的另一种机制是激活强大的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)系统39。PPARs是调节细胞代谢和对炎症反应的细胞内受体。抗糖尿病药物噻唑烷二酮类(如Actos®或吡格列酮)通过靶向PPAR发挥作用,但与GLA不同,它们可能是致命的。
在研究中,GLA已被证明可以缓解多种疾病引起的疼痛,包括神经病变、乳房疼痛和类风湿性关节炎40-42。
4. 维生素B族:
维生素B1(硫胺素)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B12(氰钴胺/甲钴胺)不仅有利于控制维生素B缺乏引起的疼痛,但是对于各种疼痛性疾病(例如,退行性脊椎疾病、风湿性疾病、腰痛和扁桃体切除术疼痛)与其他常规药物也有效(单独或联合)43-45。
补充维生素B1、B6和B12的混合物也被证明可以减轻人类和动物的神经性疼痛46,因此可以帮助治疗周围神经病变47。苯磷硫胺(硫胺素的一种更好吸收的衍生物)也可以减轻人类的炎症和神经性疼痛48。有证据表明,神经性疼痛在许多慢性疼痛病例中发挥着重要作用,B族维生素主要通过靶向与中枢神经疼痛处理相关的途径来提供缓解49。
5. 维生素D:
维生素D在肾脏中转化为其活性形式骨化三醇(又称1,25-二羟基维生素D)50。维生素D一旦转化为骨化三醇,就会通过调节一些负责产生促炎介质(即细胞因子)的基因来抑制炎症51。除了与骨软化引起的疼痛(即软骨病)有关外,维生素D缺乏还与纤维肌痛症、慢性广泛疼痛(CWP)和以肌肉骨骼和骨骼疼痛为特征的异常疼痛综合征有关51,52。此外,在一项随机双盲安慰剂对照研究中,发现服用维生素D可以显著减轻慢性痛经女性的疼痛53。
如果维生素D水平较低,补充维生素D可能会显著改善疼痛54。为了保持最佳健康状况的维生素D水平,建议进行常规的维生素D缺乏测试。通常血清25-羟基维生素D的水平应保持在50至80ng/mL为宜。
6. 维生素E:
维生素E与降低周期性乳房疼痛(乳痛症)的严重程度有关,这种情况影响了多达69%的女性55。它还可以有效缓解与月经痉挛相关的疼痛(痛经)56。在实验动物模型中,补充生育三烯酚(一种特定类型的维生素E)已被证明可以改善与糖尿病和酒精性神经病变相关的神经性疼痛强度57,58。维生素E的镇痛作用可以通过其抗氧化特性部分解释,抗氧化特性包括阻断参与神经性疼痛的活性氧(ROS)的产生。维生素E的镇痛作用也可能与其使大脑对疼痛不那么敏感的能力有关59。
7. 维生素C:
维生素C是一种多功能抗氧化剂,可以作为另一种天然的止痛屏障。越来越多的证据表明,自由基在夸大疼痛超敏反应中发挥了作用60。在动物研究中,维生素C与快速且持续的抗伤害(止痛)作用有关61。2011年的一项动物研究表明,服用抗氧化剂维生素C和E可以抑制与外周损伤相关的疼痛。作者总结道,“对于患有特定疼痛状态的患者,补充或治疗这两种维生素可能是一种选择”60。
服用维生素C还可以减少与带状疱疹后神经痛相关的自发性疼痛,带状疱疹后神经痛是一种外周神经性疼痛62。预防性补充维生素C也与最近接受足部/脚踝手术的患者中复杂区域疼痛综合征的发病率降低5倍有关(与未接受治疗相比)63。
8. 姜黄素:
姜黄是印度阿育吠陀传统医学的重要药草,并因其抗炎特性而受到赞赏64(Razavi 2021)。具体而言,姜黄素已被证明可降低炎症介质TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,这些介质有助于伤害感受器超敏反应65。由于姜黄素在许多临床试验中被证明具有镇痛作用,它可能对各种疼痛状况有用。例如,临床试验的系统综述表明,姜黄素的使用可以改善骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛66,67。姜黄素在印度也用于治疗创伤和术后疼痛,并已在动物模型中被证明可以减轻慢性神经性疼痛68-70。
姜黄素使用的一个潜在挑战是其口服生物利用度有限71。摄入后,姜黄素会迅速代谢为各种相关分子,这可能无法提供与游离姜黄素相同的益处72。研究人员探索了提高姜黄素生物利用度的不同方法,包括与胡芦巴中的半乳甘露聚糖(纤维)结合形成姜黄半乳甘露糖苷。在一项有50名参与者参与的双盲交叉研究中,新型姜黄素制剂的游离姜黄素生物利用度比未配制的姜黄素高45.5倍73。
9.乳香:
乳香在阿育吠陀医学中使用了数个世纪。这种植物的树脂含有许多萜烯和四种主要的五环三萜酸,即乳香酸。这些乳香酸具有抗炎活性,包括抑制5-LOX、IL-1β和TNF-α74。乳香提取物已在改善骨关节炎疼痛的临床试验系统综述中显示有效75,76。一项小型安慰剂对照交叉研究表明,单剂量的乳香提取物250 mg)可提高健康成年人的疼痛耐受性77。在一份针对四名慢性丛集性头痛患者的报告中,乳香提取物与头痛频率和强度降低有关78。
10.黑籽油:
黑籽生长在世界各地的热带地区。其种子和油经常用于食品中,也可能具有抗菌和抗炎活性79。在神经炎症动物模型中,黑籽油被证明可以逆转IL-1β和TNF-α的过度表达80。在一项针对50名膝关节骨关节炎患者的试验中,与安慰剂相比,黑籽油补充剂显著减轻了疼痛强度81。在对88名患有急性肌肉骨骼疼痛的受试者的研究中,用姜黄素,乳香和黑籽油提取物的专有混合物治疗,其疼痛缓解效果与对乙酰氨基酚相当。有趣的是,虽然两组患者的感觉疼痛都有相似的减轻,但草药制剂在缓解急性疼痛的情绪方面的效果是对乙酰氨基酚的8倍以上82。
11. 姜根:
姜根(即生姜)具有镇痛和抗炎的特性,可以缓解进行性肌肉疼痛83。某些野生生姜具有抗伤害性特征,传统上用于治疗牙痛、肌肉扭伤和肿胀的伤口/溃疡84。研究还发现,经常食用生姜对关节炎患者以及运动引起的肌肉损伤是一种有效的止痛疗法83。在治疗月经疼痛方面,生姜被发现与布洛芬等传统止痛药一样有效85。长期服用生姜降低了大鼠体内TNF-α的表达,并增加了抗炎激素皮质酮的水平,这表明生姜通过抑制炎症来减轻疼痛86。
12.葡萄籽:
原花青素包括葡萄籽提取物为人类提供多种有益功能,主要如抗氧化和抗炎作用。原花青素与多种疼痛性疾病(如糖尿病神经病变和慢性胰腺炎)的症状减轻有关87,88。原花青素的其他来源包括浆果、种子、花和叶子88。原花青素减轻疼痛的机制尚不清楚,但一些证据表明可能与多巴胺受体的中枢相互作用有关89。
13.甲磺酰甲烷(MSM):
MSM是一种有机含硫化合物90,存在于各种水果、蔬菜、谷物和肉类中。在其许多有益功能中,MSM已被证明具有抗炎和抗氧化特性91。MSM已成功用于治疗与膝关节骨性关节炎(OA)相关的疼痛90,通常不会产生任何明显的副作用92。与安慰剂相比,在患有膝骨关节炎的受试者中,当与乳香提取物联合使用时,NSAIDs的需求显著减少,这表明该联合使用具有相当大的抗炎作用93。
14.卡宴椒(辣椒素):
辣椒素是一种赋予辣椒辛辣味道的化合物,具有药用价值,用于非处方局部止痛药。它具有良好的耐受性,有多种配方,如乳膏、凝胶、乳液和贴片等94。它已被证明是治疗腰痛以及源自肌肉、肌腱和韧带的慢性疼痛的有效止痛药95。局部施用辣椒素也可显著减轻神经性疼痛96。研究人员认为,它的镇痛作用是由于它能够减少应用区域的神经纤维数量(长期给药),以及干扰伤害感受(即去功能化)的能力。这两种行为最终都会导致对各种感官刺激的反应性局部下降97,98。
15.褪黑素:
褪黑激素是一种主要由松果体合成的天然激素,受环境光/暗周期的调节99。褪黑素可以通过其对睡眠的有益作用以及镇痛特性来减轻疼痛。褪黑素也是一种强效抗氧化剂,已被证明可以减轻与各种慢性疼痛状况(如纤维肌痛、肠易激综合征和偏头痛)相关的疼痛100。
一项针对婴儿的研究发现,褪黑素通过抑制IL-6和其他炎性细胞因子的水平来有效缓解疼痛101。褪黑激素是一种非常显著的化合物,其化学结构可能是治疗癌症、头痛甚至外科手术相关疼痛的新型镇痛药物的基础102。
16.苯丙氨酸:
L苯丙氨酸是多巴胺和相关神经递质的前体103,但D-苯丙氨酸似乎可以减缓内源性阿片类药物的代谢分解104。DL-苯丙氨酸是两种立体异构体的混合物,因此可以提供镇痛和情绪提升作用。一些有限的研究表明,补充苯丙氨酸可能会缓解疼痛104,105,但更大规模、精心设计的研究未能证实这些早期观察结果106,107。目前的证据不足以就DL-苯丙氨酸的止痛效果得出明确的结论。
17.厚朴和黄柏:
和厚朴酚(Honokiol)是从厚朴树皮中提取的一种多酚化合物。厚朴皮提取物传统上被用作改善睡眠和缓解焦虑的镇静剂,和厚朴酚正在被研究其治疗炎症性疼痛的潜在作用108,109。
和其他多酚一样,和厚朴酚具有减少氧化应激和抗炎活性。此外,它似乎可以穿过血脑屏障,并与大脑中的某些神经递质受体相互作用109,108。实验室研究表明,和厚朴酚及其一些衍生物激活某些GABA受体110,还可能与谷氨酸、多巴胺和血清素受体相互作用,并影响乙酰胆碱信号传导108。和厚朴酚的一种形式甚至被证明可以刺激大麻素受体,这可能与降低疼痛感有关111。
在一项研究中,和厚朴酚治疗减轻了炎症实验模型中小鼠的疼痛相关行为112。其他动物研究的结果表明,和厚朴酚可以减轻急性炎症性疼痛,而不会引起运动或认知副作用,并可以预防和减少大脑中一些与慢性疼痛相关的变化113,114。
18. 改善血清素信号传导
藏红花和色氨酸(作为抗抑郁情绪补充剂)通过多种机制提供镇痛作用,包括提高血清素水平,帮助大脑控制疼痛感觉115。因此,由于L-色氨酸和藏红花提取物可能调节大脑中的5-羟色胺能活性,一些创新科学家提出将其作为潜在的中枢止痛药116,117,并能改善因慢性疼痛导致的情绪障碍。
19. 减少止痛药肝损伤:
N-乙酰半胱氨酸和水飞蓟提取物:对于那些服用高剂量的对乙酰氨基酚缓解疼痛的人来说,补充N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟等肝脏保护性营养素有助于减少药物诱导的肝脏损伤118,119。
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医疗干预
药物是主要的抗痛疗法,包括非处方和处方类药,例如:
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美国慢性疼痛协会
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美国医疗在线网
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美国国立公众健康网
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加拿大卫生部
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免责声明和安全信息
英文名称:Chronic Pain Management,Chronic Pain
慢性疼痛概述
疼痛感觉出现在神经系统,涉及到专门神经、脊髓和大脑之间复杂的相互作用。疼痛既有生理性的也具有主观性或情绪性。疼痛一般分为2种:- 急性疼痛:当受伤、手术或患病时,可感觉到剧烈疼痛,通常会确切知道疼痛的位置和原因。急性疼痛是短暂的、自限性的,是机体的重要保护机制。
- 慢性疼痛:一般是指持续3个月以上的疼痛,它构成一种独立的病理生理过程,可能在没有任何确切病因或组织损伤的情况下发生和持续存在。因此,慢性疼痛本身是一种健康状况或疾病。
- 慢性疼痛又分为慢性非癌痛和慢性癌痛。本文旨在讨论慢性非癌痛即一般慢性疼痛管理。
疼痛分类和原因
根据疼痛产生机制,疼痛可以分为伤害感受性疼痛(Nociceptive Pain)和神经疼痛(神经病理性痛,Neuropathic Pain)。1. 伤害性疼痛:由特殊的外周神经末梢受体(称为伤害感受器)被创伤或损伤刺激时而引起的疼痛。这种刺激被转化为电信号,沿着神经纤维传送到脊髓和大脑中而感知疼痛。皮肤、肌肉、骨骼、关节和结缔组织以及内脏器官保护膜等均分布数以百万计的伤害感受器。
伤害性疼痛的主要特征:
- 组织损伤造成的疼痛,受伤、疾病和手术等都可能导致组织损伤而引起疼痛,从轻微到严重不等。
- 疼痛感觉,包括如尖锐的、刺痛的、抽痛的、灼烧的、剧烈的等。
- 疼痛可以是暂时的、可控的如扭伤等,也可以是慢性的如关节炎、纤维肌疼等。
- 伤害性疼痛通常对止痛药、抗炎剂或有关治疗药物反应良好。
2. 神经性疼痛:指由于神经受损而引起的疼痛,受伤或疾病等可导致外周和脊髓神经功能障碍,可自发发出疼痛信号输入大脑。
神经性疼痛的主要特征:
- 疼痛感觉,针刺痛、射击痛、麻痛和灼热痛等,如糖尿病神经病变等。
- 自发性疼痛、超敏感。由于外周神经和脊髓中的疼痛通路持续活化后,产生的一种神经性疼痛,它放大了疼痛信息,产生所谓的“幻肢痛”。
- 对疼痛治疗标准药效反应性较低,故比伤害性疼痛更复杂、更难治疗,需要额外的特殊疗法如脊髓刺激(SCS)疗法。
伤害性疼痛与炎症
炎症与伤害性疼痛是一对孪生兄弟。炎症是由组织损伤引发的,它导致系列的生化反应并使神经系统产生痛觉。长期慢性炎症加剧了神经系统的适应性变化,对疼痛的感觉变得敏感或夸张,即异常性疼痛现象。伤害性疼痛不会自发发生,必须在神经系统内触发,它是通过疼痛感受器专门受体实现的。一旦组织受损,前列腺素、肿瘤坏死因子(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)等多种炎症介质在损伤部位释放和相互作用于伤害感受器,并通过神经系统传递疼痛信号。慢性炎症如关节炎,关节的炎症介质水平升高,可使全身性地增加疼痛感。
因此,降低炎症是干扰疼痛感觉的有效手段,如对乙酰氨基酚(止痛药主要成分之一)和布洛芬等本质上具有抗炎作用,而同时可减轻疼痛,但经常使用止痛药的毒副作用大,且往往导致其他的健康问题。研究表明,一些天然的抗炎物质可减少炎症因子的产生,或改变炎症通路,因而缓解疼痛且没有副作用。
影响疼痛的因素
疼痛因个人因素不同而敏感程度不一样,包括生物、情绪和社会因素等。- 遗传因素:基因可影响身体对疼痛信号的敏感程度和止痛药反应。
- 性别:女性一般比男性更害怕疼痛,尚不知这是生物差异还是心理和社会因素。
- 长期健康问题:许多慢性病,如纤维肌痛、偏头痛和肠易激征都与疼痛有关。
- 心理因素:患有抑郁症、焦虑症或自卑感强的人更容易出现或夸大疼痛感觉。
- 社会因素:压力和孤独可增加疼痛感。研究还表明,较低的教育水平、较低的收入和失业与更高的疼痛感有关。
- 过去的经历:以前经历过的疼痛,可能导致更害怕这种疼痛。
- 其他个人因素。
慢性疼痛症状
慢性疼痛对身心造成严重危害,导致身体和精神心理系列症状,主要包括如下:- 心理障碍如抑郁、焦虑等
- 食欲缺乏
- 性欲减退
- 睡眠障碍
- 便秘
- 兴趣缺乏
- 精神难于集中
- 性格改变
疗法
综合治疗管理是最有效手段,选项可以包括如下:调整饮食与生活方式
许多研究证实饮食与慢性疼痛密切相关,调整有助于降低疼痛程度:
- 富含高蛋白饮食,可防止肌肉萎缩等
- 避免高糖食物,以免增加疼痛感
- 新鲜蔬菜、水果等,富含抗氧化剂,降低炎性因子
- 保持合适的运动锻炼
- 学会和运用压力管理、放松技巧
营养与草本综合干预
以下是基于循证医学和循证营养学有关文献综合的结果。
有助于慢性疼痛管理的营养和草本补充剂,主要包括如下:
1.十六酰胺乙醇(PEA):
PEA是一种天然存在于全身组织中的脂质化合物,包括中枢神经系统。它也存在于大豆卵磷脂、蛋黄和花生等食物中1,2。越来越多的研究表明,补充PEA可能有效缓解各种原因引起的疼痛,而不会引发不良反应3,4。大多数现有的临床前研究表明,PEA通过改变某些基因的表达和减少炎症信号传导发挥作用,但也提出了其镇痛作用的其他可能机制,包括其通过神经系统中的大麻素受体刺激信号传导的能力4-6。
几项临床试验表明,PEA可以减轻多种原因引起的疼痛,包括糖尿病神经病变、化疗诱导的周围神经病变、坐骨神经压迫、腕管综合征、骨关节炎、腰痛、背部手术失败、中风相关神经痛、多发性硬化症、牙痛、慢性骨盆疼痛、疱疹后神经痛和阴道疼痛7。在一项针对因各种情况而无法通过常规治疗控制疼痛的慢性疼痛患者的观察性研究中,在三周内每天两次添加600mg PEA,然后在四周内每天一次,降低了所有完成研究的参与者的平均疼痛强度得分8。
在一项随机对照试验中,636名因坐骨神经压迫而疼痛的参与者接受了每天300mg PEA、每天600mg PEA或安慰剂以及他们常用的止痛药,为期三周。两种剂量的PEA都比安慰剂更能减轻疼痛,而且高剂量比低剂量更有效。事实上,600mg组的疼痛评分降低了50%以上9。在118名神经疼痛患者中,30天的标准治疗加上每天600mg PEA比单独的标准治疗更有效10。一项随机临床试验发现,在缓解颞下颌关节(TMJ)疼痛方面,一周内每天900mg PEA,一周后每天600mg PEA比布洛芬更有效,布洛芬剂量为600mg,两周内每天三次11。
PEA的微粉化制剂也进行了研究。微粉化可产生更小的颗粒以便更容易被吸收。剂量为600–1200mg/天的微粉化PEA可减轻糖尿病或创伤相关神经疼痛、背部手术失败后的慢性疼痛和拔牙后的急性疼痛受试者的疼痛12-14。在一份关于100例与脊柱疾病相关的神经疼痛的报告中,将超微粉化PEA补充剂纳入疼痛管理治疗显示出了有希望的结果15。一项荟萃分析发现,患有子宫内膜异位症引起的慢性盆腔疼痛(女性)似乎受益于每天800mg微粉化PEA加上每天80mg虎杖苷(Polydatin)的组合,虎杖苷是一种在葡萄和红酒中发现的天然自由基减少剂16。在一项随机对照试验中,PEA和虎杖苷的组合在减轻肠易激综合征患者腹痛方面比安慰剂更有效17。
2. 欧米伽3脂肪酸:
饮食中摄入更多的ω-3(主要是鱼油)可以减少炎症性和神经性疼痛,并被证明有利于减少类风湿性关节炎、痛经、炎症性肠病和神经病变引起的疼痛18。相反,过量的ω-6脂肪酸,如花生四烯酸,与炎症活动有关,这种影响可以通过同时摄入ω-3脂肪酸来抵消19。
为了应对花生四烯酸过载,身体增加了5-脂氧合酶(5-LOX)等酶的产生,以降解花生四烯酸。5-LOX产物不仅直接刺激癌症细胞增殖,而且5-LOX从花生四烯酸产生的分解产物(如白三烯B4、5-HETE和羟基化脂肪酸)引起组织破坏、慢性炎症以及肿瘤细胞对凋亡(程序性细胞破坏)的抵抗增强20-25。
重要的是要理解5-LOX并不是身体产生的分解花生四烯酸的唯一危险酶。环氧合酶-1和环氧合酶-2(COX-1和COX-2)也参与花生四烯酸的降解。
COX-1导致血栓素A2的产生,血栓素A2可促进动脉异常凝血(血栓形成),导致心脏病发作和中风26。COX-2直接参与癌症细胞的增殖,而其分解产物前列腺素E2促进慢性炎症27。大多数有健康意识的人已经通过服用低剂量的阿司匹林,以及姜黄素、绿茶和白藜芦醇等各种黄酮类化合物来抑制COX-1和COX-2酶。
然而,解决这个问题的一个更综合的方法是降低花生四烯酸的水平,花生四烯酸是5-HETE和白三烯的前体。
专家研究认为,负责ω-3脂肪酸抗炎作用的另一种机制与它们的代谢产物(Resolvins)有关,Resolvins具有强大的抗炎特性28。Resolvins绑定并激活免疫细胞和神经元细胞上的受体,导致脊髓中疼痛转导的改变和炎症反应的减弱29,30。ω-3对神经性疼痛的积极作用部分解释为其阻断电压门控钠通道(VGSCs)的能力,最终干扰疼痛信号传导31。
因为ω-3脂肪酸与认知、情绪和行为的积极影响有关32,它们也可能有利于中枢疼痛处理33。补充ω-3脂肪酸也有助于减少抗炎镇痛药的消耗34,这可能反过来降低产生胃肠道副作用的相关风险。由于ω-3不与大多数镇痛药物相互作用,一些专家建议将其与常规镇痛疗法一起使用,以治疗炎症性和神经性疼痛35。
3.γ-亚麻酸:
γ-亚麻酸(GLA)是一种植物来源的ω-6,在琉璃苣油中含量最丰富。尽管它是ω-6家族的一员,但它的代谢方式与其他ω-6不同。因此,GLA是一种有益的ω-6脂肪酸。GLA在调节全身炎症中发挥着重要作用,尤其是当其结合到免疫系统细胞膜中时36,37。2010年初,一组台湾研究人员发现GLA调节炎症“主分子”核因子κB(Nf-kB),阻止其启动细胞核中炎症细胞因子的基因38。
GLA和其他有益脂肪酸减少炎症的另一种机制是激活强大的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)系统39。PPARs是调节细胞代谢和对炎症反应的细胞内受体。抗糖尿病药物噻唑烷二酮类(如Actos®或吡格列酮)通过靶向PPAR发挥作用,但与GLA不同,它们可能是致命的。
在研究中,GLA已被证明可以缓解多种疾病引起的疼痛,包括神经病变、乳房疼痛和类风湿性关节炎40-42。
4. 维生素B族:
维生素B1(硫胺素)、维生素B6(吡哆醇)和维生素B12(氰钴胺/甲钴胺)不仅有利于控制维生素B缺乏引起的疼痛,但是对于各种疼痛性疾病(例如,退行性脊椎疾病、风湿性疾病、腰痛和扁桃体切除术疼痛)与其他常规药物也有效(单独或联合)43-45。
补充维生素B1、B6和B12的混合物也被证明可以减轻人类和动物的神经性疼痛46,因此可以帮助治疗周围神经病变47。苯磷硫胺(硫胺素的一种更好吸收的衍生物)也可以减轻人类的炎症和神经性疼痛48。有证据表明,神经性疼痛在许多慢性疼痛病例中发挥着重要作用,B族维生素主要通过靶向与中枢神经疼痛处理相关的途径来提供缓解49。
5. 维生素D:
维生素D在肾脏中转化为其活性形式骨化三醇(又称1,25-二羟基维生素D)50。维生素D一旦转化为骨化三醇,就会通过调节一些负责产生促炎介质(即细胞因子)的基因来抑制炎症51。除了与骨软化引起的疼痛(即软骨病)有关外,维生素D缺乏还与纤维肌痛症、慢性广泛疼痛(CWP)和以肌肉骨骼和骨骼疼痛为特征的异常疼痛综合征有关51,52。此外,在一项随机双盲安慰剂对照研究中,发现服用维生素D可以显著减轻慢性痛经女性的疼痛53。
如果维生素D水平较低,补充维生素D可能会显著改善疼痛54。为了保持最佳健康状况的维生素D水平,建议进行常规的维生素D缺乏测试。通常血清25-羟基维生素D的水平应保持在50至80ng/mL为宜。
6. 维生素E:
维生素E与降低周期性乳房疼痛(乳痛症)的严重程度有关,这种情况影响了多达69%的女性55。它还可以有效缓解与月经痉挛相关的疼痛(痛经)56。在实验动物模型中,补充生育三烯酚(一种特定类型的维生素E)已被证明可以改善与糖尿病和酒精性神经病变相关的神经性疼痛强度57,58。维生素E的镇痛作用可以通过其抗氧化特性部分解释,抗氧化特性包括阻断参与神经性疼痛的活性氧(ROS)的产生。维生素E的镇痛作用也可能与其使大脑对疼痛不那么敏感的能力有关59。
7. 维生素C:
维生素C是一种多功能抗氧化剂,可以作为另一种天然的止痛屏障。越来越多的证据表明,自由基在夸大疼痛超敏反应中发挥了作用60。在动物研究中,维生素C与快速且持续的抗伤害(止痛)作用有关61。2011年的一项动物研究表明,服用抗氧化剂维生素C和E可以抑制与外周损伤相关的疼痛。作者总结道,“对于患有特定疼痛状态的患者,补充或治疗这两种维生素可能是一种选择”60。
服用维生素C还可以减少与带状疱疹后神经痛相关的自发性疼痛,带状疱疹后神经痛是一种外周神经性疼痛62。预防性补充维生素C也与最近接受足部/脚踝手术的患者中复杂区域疼痛综合征的发病率降低5倍有关(与未接受治疗相比)63。
8. 姜黄素:
姜黄是印度阿育吠陀传统医学的重要药草,并因其抗炎特性而受到赞赏64(Razavi 2021)。具体而言,姜黄素已被证明可降低炎症介质TNF-α、IL-1β和IL-6的水平,这些介质有助于伤害感受器超敏反应65。由于姜黄素在许多临床试验中被证明具有镇痛作用,它可能对各种疼痛状况有用。例如,临床试验的系统综述表明,姜黄素的使用可以改善骨关节炎和类风湿性关节炎的疼痛66,67。姜黄素在印度也用于治疗创伤和术后疼痛,并已在动物模型中被证明可以减轻慢性神经性疼痛68-70。
姜黄素使用的一个潜在挑战是其口服生物利用度有限71。摄入后,姜黄素会迅速代谢为各种相关分子,这可能无法提供与游离姜黄素相同的益处72。研究人员探索了提高姜黄素生物利用度的不同方法,包括与胡芦巴中的半乳甘露聚糖(纤维)结合形成姜黄半乳甘露糖苷。在一项有50名参与者参与的双盲交叉研究中,新型姜黄素制剂的游离姜黄素生物利用度比未配制的姜黄素高45.5倍73。
9.乳香:
乳香在阿育吠陀医学中使用了数个世纪。这种植物的树脂含有许多萜烯和四种主要的五环三萜酸,即乳香酸。这些乳香酸具有抗炎活性,包括抑制5-LOX、IL-1β和TNF-α74。乳香提取物已在改善骨关节炎疼痛的临床试验系统综述中显示有效75,76。一项小型安慰剂对照交叉研究表明,单剂量的乳香提取物250 mg)可提高健康成年人的疼痛耐受性77。在一份针对四名慢性丛集性头痛患者的报告中,乳香提取物与头痛频率和强度降低有关78。
10.黑籽油:
黑籽生长在世界各地的热带地区。其种子和油经常用于食品中,也可能具有抗菌和抗炎活性79。在神经炎症动物模型中,黑籽油被证明可以逆转IL-1β和TNF-α的过度表达80。在一项针对50名膝关节骨关节炎患者的试验中,与安慰剂相比,黑籽油补充剂显著减轻了疼痛强度81。在对88名患有急性肌肉骨骼疼痛的受试者的研究中,用姜黄素,乳香和黑籽油提取物的专有混合物治疗,其疼痛缓解效果与对乙酰氨基酚相当。有趣的是,虽然两组患者的感觉疼痛都有相似的减轻,但草药制剂在缓解急性疼痛的情绪方面的效果是对乙酰氨基酚的8倍以上82。
11. 姜根:
姜根(即生姜)具有镇痛和抗炎的特性,可以缓解进行性肌肉疼痛83。某些野生生姜具有抗伤害性特征,传统上用于治疗牙痛、肌肉扭伤和肿胀的伤口/溃疡84。研究还发现,经常食用生姜对关节炎患者以及运动引起的肌肉损伤是一种有效的止痛疗法83。在治疗月经疼痛方面,生姜被发现与布洛芬等传统止痛药一样有效85。长期服用生姜降低了大鼠体内TNF-α的表达,并增加了抗炎激素皮质酮的水平,这表明生姜通过抑制炎症来减轻疼痛86。
12.葡萄籽:
原花青素包括葡萄籽提取物为人类提供多种有益功能,主要如抗氧化和抗炎作用。原花青素与多种疼痛性疾病(如糖尿病神经病变和慢性胰腺炎)的症状减轻有关87,88。原花青素的其他来源包括浆果、种子、花和叶子88。原花青素减轻疼痛的机制尚不清楚,但一些证据表明可能与多巴胺受体的中枢相互作用有关89。
13.甲磺酰甲烷(MSM):
MSM是一种有机含硫化合物90,存在于各种水果、蔬菜、谷物和肉类中。在其许多有益功能中,MSM已被证明具有抗炎和抗氧化特性91。MSM已成功用于治疗与膝关节骨性关节炎(OA)相关的疼痛90,通常不会产生任何明显的副作用92。与安慰剂相比,在患有膝骨关节炎的受试者中,当与乳香提取物联合使用时,NSAIDs的需求显著减少,这表明该联合使用具有相当大的抗炎作用93。
14.卡宴椒(辣椒素):
辣椒素是一种赋予辣椒辛辣味道的化合物,具有药用价值,用于非处方局部止痛药。它具有良好的耐受性,有多种配方,如乳膏、凝胶、乳液和贴片等94。它已被证明是治疗腰痛以及源自肌肉、肌腱和韧带的慢性疼痛的有效止痛药95。局部施用辣椒素也可显著减轻神经性疼痛96。研究人员认为,它的镇痛作用是由于它能够减少应用区域的神经纤维数量(长期给药),以及干扰伤害感受(即去功能化)的能力。这两种行为最终都会导致对各种感官刺激的反应性局部下降97,98。
15.褪黑素:
褪黑激素是一种主要由松果体合成的天然激素,受环境光/暗周期的调节99。褪黑素可以通过其对睡眠的有益作用以及镇痛特性来减轻疼痛。褪黑素也是一种强效抗氧化剂,已被证明可以减轻与各种慢性疼痛状况(如纤维肌痛、肠易激综合征和偏头痛)相关的疼痛100。
一项针对婴儿的研究发现,褪黑素通过抑制IL-6和其他炎性细胞因子的水平来有效缓解疼痛101。褪黑激素是一种非常显著的化合物,其化学结构可能是治疗癌症、头痛甚至外科手术相关疼痛的新型镇痛药物的基础102。
16.苯丙氨酸:
L苯丙氨酸是多巴胺和相关神经递质的前体103,但D-苯丙氨酸似乎可以减缓内源性阿片类药物的代谢分解104。DL-苯丙氨酸是两种立体异构体的混合物,因此可以提供镇痛和情绪提升作用。一些有限的研究表明,补充苯丙氨酸可能会缓解疼痛104,105,但更大规模、精心设计的研究未能证实这些早期观察结果106,107。目前的证据不足以就DL-苯丙氨酸的止痛效果得出明确的结论。
17.厚朴和黄柏:
和厚朴酚(Honokiol)是从厚朴树皮中提取的一种多酚化合物。厚朴皮提取物传统上被用作改善睡眠和缓解焦虑的镇静剂,和厚朴酚正在被研究其治疗炎症性疼痛的潜在作用108,109。
和其他多酚一样,和厚朴酚具有减少氧化应激和抗炎活性。此外,它似乎可以穿过血脑屏障,并与大脑中的某些神经递质受体相互作用109,108。实验室研究表明,和厚朴酚及其一些衍生物激活某些GABA受体110,还可能与谷氨酸、多巴胺和血清素受体相互作用,并影响乙酰胆碱信号传导108。和厚朴酚的一种形式甚至被证明可以刺激大麻素受体,这可能与降低疼痛感有关111。
在一项研究中,和厚朴酚治疗减轻了炎症实验模型中小鼠的疼痛相关行为112。其他动物研究的结果表明,和厚朴酚可以减轻急性炎症性疼痛,而不会引起运动或认知副作用,并可以预防和减少大脑中一些与慢性疼痛相关的变化113,114。
18. 改善血清素信号传导
藏红花和色氨酸(作为抗抑郁情绪补充剂)通过多种机制提供镇痛作用,包括提高血清素水平,帮助大脑控制疼痛感觉115。因此,由于L-色氨酸和藏红花提取物可能调节大脑中的5-羟色胺能活性,一些创新科学家提出将其作为潜在的中枢止痛药116,117,并能改善因慢性疼痛导致的情绪障碍。
19. 减少止痛药肝损伤:
N-乙酰半胱氨酸和水飞蓟提取物:对于那些服用高剂量的对乙酰氨基酚缓解疼痛的人来说,补充N-乙酰半胱氨酸、水飞蓟等肝脏保护性营养素有助于减少药物诱导的肝脏损伤118,119。
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医疗干预
药物是主要的抗痛疗法,包括非处方和处方类药,例如:
- 对乙酰氨基酚等
- 非甾体类抗炎药(NSAIDs),如布洛芬、阿司匹林、萘普生等
- 阿片类
- 抗抑郁药
- 抗癫痫药
- 肌肉松弛剂
- 外用止痛药
预防
慢性疼痛原因多样、复杂,没有预防指南。参考文献:
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