BR-DIM®是拥有专利的、具有生物活性的二吲哚甲烷（DIM）复合物品牌。多项临床研究支持其在代谢雌激素以改善乳房、前列腺等健康益处。其吸收率、稳定性远胜于普通的DIM及吲哚3甲醇。BR-DIM由美国BioResponse,LLC公司研发生产历经20多年，是唯一被临床研究使用最多的品牌。
 
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概述

当摄入西蓝花等十字花科蔬菜后，其所含的吲哚3甲醇（I3C）在胃酸中被分解，并产生出二吲哚甲烷（DIM）。通过刺激产生2羟雌酮（雌二醇，“好”雌激素）以及抑制16α羟基雌酮（“坏”雌激素）即优化2/16雌激素比例，DIM可影响体内雌激素平衡，从而降低与激素相关的健康风险，包括更年期症状、痤疮、体重变化、前列腺问题以及乳腺癌等某些癌症。此外，DIM已被证实可以抑制芳香酶（Aromatase），该酶可将睾酮转化为雌激素。
 
不过，需要摄入大量的十字花科植物才能有此效应，显然是不现实的。此外，普通的DIM补充剂是高度不溶性的结晶体，吸收差、生物利用度低。因此，提高DIM吸收率和生物活性十分必要，以满足临床使用和膳食补充剂所主张的健康益处。
 
美国BioResponse Nutrients首次开发、也是至今唯一获得专利的DIM Complex 技术。经过临床验证其吸收增强效率及可预测吸收效果的DIM成分。这种配方含有纯DIM、维生素E（生育酚）和磷脂等复合成分，但不含I3C，因其不稳定。
 
值得一提的是，至今所有已发表的检查DIM的临床试验都只使用了BioResponse DIM，包括由美国国家癌症研究（NCI）所赞助的临床试验。BioResponse DIM被使用的注册品牌已有：Indolplex®，BioDIM®，DIMPRO®，以及BR-DIM®，后者较常使用。  

BR-DIM作用机制

BR-DIM的作用是克服了纯DIM的极端不溶性，并使DIM可从人体消化道吸收。吸收增强配方使用BioResponse Phytosorb® 输送系统，这是充分吸收DIM所必需的。一旦被吸收，BR-DIM 就会发挥作用，支持雌激素的有利代谢。
 
BR-DIM®是微囊化、含有纯DIM与维生素E衍生物和磷脂复合的混合物，以促进肠道对DIM的吸收。DIM的微胶囊化可产生经证实可吸收的干粉复合物。
 
BR-DIM提供了一种耐贮存的吲哚来源，在与其他膳食成分混合、封装或压片后可保持稳定。定期使用 BR-DIM 有助于增加十字花科蔬菜的每日摄入量。
 
BR-DIM的独特之处：

• 定期使用BR-DIM以支持更有利的雌激素代谢。
• 与不稳定的前体吲哚甲醇（I3C）不同，BR-DIM 释放DIM不需要胃酸的作用就可以作为新陈代谢的支持物。
• BR-DIM支持产生2羟基雌酮和2-甲氧基雌酮，这是男性和女性的关键代谢物，可优化2/16雌激素比率。

 

BR-DIM特点

与普通的DIM或I3C相比，BR-DIM具有如下优势：

1. 吸收好、确保生物利用度：它是唯一的高生物利用度微胶囊化DIM配方，也是唯一在独立进行的临床研究中证明具有吸收和益处的DIM。如图2所示。
2. 临床研究和应用：临床试验仅使用微胶囊化的BR-DIM®来研究乳房、前列腺健康和体重管理等。它是唯一的一种 DIM 制剂在临床研究中显示可诱导雌二醇产生具有统计学意义的增加和2/16雌激素比率的上升。
3. 多项应用专利：Bioresponse创始人Michael A.Zeligs 医学博士首创了BR-DIM微胶囊化配方，并拥有荷尔蒙健康、乳房健康、月经健康和体重管理等多项应用专利。
4. 安全性和稳定性：经过测试和多项临床研究验证，支持其安全性、稳定性和耐受性。此外，BR-DIM不需要被胃酸激活，即使服用抗酸剂或H2阻滞剂的人可以服用。
5. 优于吲哚三甲醇（I3C）：I3C在胃中转化为DIM同时会产生许多其他比必要的甚至有害的物质。此外，I3C储存的温湿条件要求更高。
6. BR-DM是美国国家癌症研究所（NCI）赞助的临床试验中唯一使用的DIM。

 

BR-DIM用途

BR-DIM® 是唯一在临床研究中显示可以改变雌激素代谢物比例的 DIM 配方。正在研究 DIM 补充剂对某些癌症的预防作用。它还用于帮助预防前列腺肥大、治疗痤疮、帮助减肥以及减少经前期综合征 (PMS) 和更年期症状等。
 

1. 抗癌作用：体外和体内研究表明，DIM有助于防止乳腺癌细胞生长和扩散，通过改变2羟雌酮/16 α-羟基雌酮,从而抑制癌症生长。对预防卵巢癌、前列腺癌和结肠癌等有益。
2. 保护前列腺、防治癌变：有助于对抗前列腺上皮内瘤变（PIN），PIN是前列腺癌病变的前兆，被体内外研究所证实。
3. 代谢雌激素、维持内分泌，降低相关性疾病风险，包括：更年期潮热、痤疮、经前综合征和体重管理（减肥）等。不过，这些是基于理论推测，尚需要人体研究佐证。

 
虽然上述好处是有希望的，但关于DIM对人类的有效性和长期安全性的总体研究是有限的。
 

BR-DIM临床研究

对BR-DIM已经开展了多项体外和体内研究，取得了许多进展。部分人体试验简介如下：
 
1. 吸收增强的BR-DIM在健康受试者中的单剂量药代动力学和耐受性¹
已经完成了对提议的化学预防剂 3,3'-二吲哚甲烷(DIM)的单次递增剂量临床研究。研究试剂是营养级、吸收增强的BioResponse 3,3'-二吲哚甲烷(BR-DIM)。确定了单剂量 BR-DIM 在无药物、不吸烟、健康的男性和女性中的安全性、耐受性和药代动力学。为每个剂量水平登记了4名受试者组。随机化后，每组中的一名受试者接受安慰剂，而三名接受活性BR-DIM。给药剂量为50、100、150、200和300mg，另外一组重复300mg剂量。在剂量高达200mg时未报告与BR-DIM相关的不良反应。在300mg剂量下，6名受试者中的一名报告了轻微的恶心和头痛，一名还报告了呕吐。只有后一种效应被判断为可能与研究代理有关。对系列血浆样本的分析表明，只有一名50mg剂量的受试者具有可检测浓度的DIM。单次100mg剂量的BR-DIM导致平均最大血浆浓度(C(max))为32ng/mL，平均曲线下面积 (AUC)为128h ng/mL，单次200- mg剂量产生104ng/mL的平均C(max)和553h ng/mL的平均AUC。单剂量300mg BR-DIM的平均C(max)为108ng/mL，平均AUC为532h ng/mL。
 
结论：BR-DIM在高达200mg的单剂量下具有良好的耐受性，并且将剂量增加到300mg不会导致 C(max)增加。
 
2. 口服 BR-DIM在非转移性去势抵抗性前列腺癌中的I期剂量递增研究²
3, 3'-二吲哚基甲烷 (DIM)调节雌激素代谢并作为一种抗雄激素，下调雄激素受体和前列腺特异性抗原(PSA)。我们进行了BR-DIM 的剂量递增I期研究，目的是确定BR-DIM的最大耐受剂量(MTD)、毒性特征和药代动力学(PK)，并评估其对血清PSA和生活质量(QoL)。
 
患者和方法：3-6名患者的队列接受每日两次口服BR-DIM的剂量递增，提供75mg、150mg、225mg和300mg的DIM。每月评估毒性。在基线、治疗期间每月和研究结束时测量血清PSA和QoL。
 
结果：12名去势抵抗、非转移性、PSA复发性前列腺癌患者接受了4个剂量组的治疗；2名患者（分别为150mg和225mg）接受了患者内剂量递增，一个剂量水平。口服第一剂BR-DIM后，在75至300mg的剂量范围内，血浆暴露于DIM的剂量与剂量成正比，平均Cmax和平均AUC持续从41.6增加到236.4ng/ml，分别从 192.0增加到899.0ng/ml*h。在每天两次口服 BR-DIM 后，持续相对稳定的全身暴露于DIM，观察到最小的毒性。接受300mg治疗的四名患者中有两名在常规血液检查中发现了3级无症状性低钠血症 (AH)。该剂量的其他2名患者没有 AH。
 
因此，BR-DIM的最大耐受剂量（MTD）被认为是300mg，而BR-DIM的推荐II期剂量（RP2D）是225mg，每天两次。一名225mg没有AH的患者PSA下降了50%。一名BR-DIM剂量为225mg的患者PSA稳定。其他10名患者的PSA升高最初减速（斜率降低），但最终基于PSA持续升高或转移性疾病的证据而进展。10名患者完成了平均6个月的月度生活质量报告（范围：1-13）。随着时间的推移，生活质量衡量的情绪功能可能比他们的身体功能更好。
 
结论：BR-DIM耐受性良好。随着BR-DIM剂量的增加，DIM的全身暴露量增加，证明了适度的功效。患者的生活质量随着治疗时间的长短而变化。建议进行II期研究，剂量为225mg，每天两次口服。
 
3.BR-DIM在乳腺癌中的化学预防特性：来自实验和人体研究的证据³
饮食是与多种癌症风险相关的可改变因素，有令人信服的证据表明饮食与乳腺癌之间存在联系。食物来源的生物活性化合物（包括在十字花科蔬菜中发现的那些）的作用是癌症化学预防研究的一个活跃领域。
 
本综述重点关注十字花科植物中主要的生物活性吲哚 3,3'-二吲哚甲烷 (BR-DIM)。对DIM的癌症预防活性的研究已经产生了基本的机械、动物和人体试验数据。此外，这些证据在很大程度上得到了观察性研究的支持。BR-DIM在乳腺癌发生的所有阶段都显示出化学预防活性。
 
这篇综述描述了与DIM的代谢和机制相关的当前证据，这些证据涉及预防乳腺癌。重要的是，本综述还侧重于人类观察和干预试验的当前证据，这些证据有助于更好地理解暴露估计，这将为DIM摄入量的建议提供信息。
 
4. 关于BR-DIM对服用他莫昔芬患者进行乳腺癌生物标志物调节的随机、安慰剂对照试验⁴
目的：二吲哚甲烷 (DIM) 是一种在十字花科蔬菜中发现的吲哚-3-甲醇的生物活性代谢物，已提出在乳房中的癌症化学预防活性。DIM的临床相关活性或其常规使用的长期安全性数据的证据有限。进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以确定 BR-DIM®与他莫昔芬联合使用的活性和安全性。
 
方法：服用他莫昔芬的女性(n = 130)被随机分配口服BR-DIM，每次150mg，每天两次或安慰剂，为期12个月。主要研究终点是尿2/16α-羟基雌酮 (2/16α-OHE1) 比率的变化。评估了4-羟基雌酮 (4-OHE1)、血清雌激素、性激素结合球蛋白 (SHBG)、乳房密度和他莫昔芬代谢物的变化。
 
结果：98名女性（51名安慰剂，47名 DIM）完成了干预；治疗依从性>91%。与安慰剂相比（-0.7 [-1.7, 0.8]，P < 0.001），BR-DIM增加了2/16α-OHE1比率（+3.2 [0.8, 8.4]）。与安慰剂相比，BR-DIM的血清SHBG增加（分别为 +25 ± 22 和 +1.1 ± 19 nmol/L）。没有观察到通过乳房 X 线摄影或 MRI 测量的乳房密度变化。与安慰剂相比，接受 BR-DIM 的女性血浆三苯氧胺代谢物（安多昔芬、4-OH 三苯氧胺和 N-去甲基三苯氧胺）减少（P < 0.001）。报告的不良事件极少，并且治疗组没有差异。
 
结论：在服用他莫昔芬的乳腺癌患者中，每日BR-DIM促进了雌激素代谢和SHBG 循环水平的有利变化。有必要进一步研究以确定BR-DIM相关的他莫昔芬代谢物减少（包括对内多昔芬水平的影响）是否会削弱他莫昔芬的临床益处。
 
5. 基于 DIM 的治疗的双盲随机安慰剂对照多中心临床试验的初步结果，旨在作为逆转前列腺上皮内瘤变 (PIN) 的个性化方法⁵
 
背景：靶向药理矫正在当今的医疗实践中得到广泛应用。 3,3'-二吲哚甲烷 (DIM) 是一种具有多种抗癌特性的物质。已经进行了一项基于二吲哚甲烷 (DIM) 的新药Infemin 功效的中期研究，该药物具有改善的生物利用度。
 
方法：临床试验采用多中心、随机、安慰剂对照、双盲设计，在两个平行组中进行。数据的中期分析包括 21 名被诊断患有高级别前列腺上皮内瘤变 (PIN) 的患者。第 1 组（11名患者）每天接受900mg DIM 的Infemin，第2组（10名患者）接受安慰剂。为了评估治疗效果，基于前列腺活检标本的组织学检查结果分析形态学指数(MI)变化，并计算Infemin开始后12个月内持续PIN的患者比例。研究人员还在Infemin给药开始后3、6、9和12个月评估了前列腺大小、尿动力学参数（Qmax、Qave、Vres）、IPSS和QoL（生活质量）指数和国际勃起功能指数（IIEF） .
 
结果：在Infemin组治疗12个月后，MI从0.50下降到0.08，而安慰剂组从 0.27上升到0.58；组间差异具有统计学意义（p=0.0003，Mann-Whitney检验）。在Infemin组45.5%的患者中，还观察到PIN完全消退，而在安慰剂组中，任何患者均未观察到PIN消退（p=0.053，Yates校正卡方）。 Infemin组的研究结果显示最大尿流率Qmax有所改善（与初始值相比增加了53.3%）；然而，由于样本量小，未达到统计显著性（p=0.180，Mann-Whitney检验）。对其他尿动力学参数、前列腺体积、生活质量、反映排尿障碍的症状和勃起功能障碍症状的评估并未显示Infemin组和安慰剂组之间的显著差异，这可能是由于样本量小。
 
结论：这项多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究中21名患者的中间结果表明，Infemin可能是高级别PIN患者的一种有希望的候选药物。
 

BR-DIM用量

• 临床研究使用的剂量为：108-900mg，这些研究多与癌症和前列腺肥大的治疗有关。尚需要更多的临床试验确定用于不同条件的剂量。
• 一项健康人体试验用量：200mg/天，耐受良好且副作用，300mg则引起恶心、头痛和呕吐。
• BR-DIM产品规格：75mg，150mg；在多成分产品中，含有相当的剂量。

 
一般建议用量，200-300mg/天。个人具体用量可遵循有关专业人士的指导。
 
 
Reference:

1. Reed G A et al. Single-Dose Pharmacokinetics and Tolerability of Absorption-Enhanced 3, 3′-Diindolylmethane in Healthy Subjects Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Oct; 17(10): 2619–2624.
2. Elisabeth I Heath et al. A phase I dose-escalation study of oral BR-DIM (BioResponse 3,3'- Diindolylmethane) in castrate-resistant, non-metastatic prostate cancer  Am J Transl Res. 2010 Jul 23;2(4):402-11.
3. Thomson C A et al. Chemopreventive properties of 3,3′-diindolylmethane in breast cancer: evidence from experimental and human studies Nutr Rev. 2016 Jul; 74(7): 432–443.
4. Thomson C A et al. A randomized, placebo-controlled trial of diindolylmethane for breast cancer biomarker modulation in patients taking tamoxifen Breast Cancer Res Treat. 2017 Aug;165(1):97-107.
5. Mikhail Paltsev et al. First results of the double-blind randomized placebo-controlled multicenter clinical trial of DIM-based therapy designed as personalized approach to reverse prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) EPMA J. 2016 Apr 2;7(1):5.